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Aktuelles

Fortschritte in der medikamentösen Behandlung von Krebserkrankungen11. August 2010

Im letzten Jahrzehnt konnten durch intensive Forschung neue Antitumor Medikamente entwickelt werden. Neben klassischen Chemotherapien kommen nun auch vermehrt „zielgerichtete“, sogenannte „targeted“ Medikamente (auch Biologicals genannt) zum Einsatz.

Diese unterscheiden sich grundlegend in ihrer Wirkung, aber auch in ihren Nebenwirkungen von Chemotherapien. Insgesamt wird immer mehr nach spezifischen Merkmalen eines Tumors gesucht, um diesen zielgerichtet bekämpfen zu können. Die Entdeckung solcher spezifischer Biomarker könnte in Zukunft herausfiltern ob ein Patient von einer Therapie profitiert oder nicht. Hier ein kurzer Überblick über die Entwicklung der vergangenen Jahre.

CHEMOTHERAPIEN:
Chemotherapien, auch „Zytostatika“ genannt, greifen in den Zyklus von sich teilenden Zellen ein. Sie wirken damit über Mechanismen, die sowohl normalen Körperzellen, als auch bösartig (maligne) veränderten gemein sind. Der wesentliche Unterschied zwischen der normalen und bösartig veränderten Zelle ist die hohe Zellteilungsrate der Tumorzelle. Das macht sie empfindlich gegenüber den Zytostatika. Damit lässt sich prinzipiell eine Verringerung des Tumorwachstums und im besten Fall eine Heilung erreichen. In den vergangenen Jahren kamen Chemotherapien mit neuen Wirkmechanismen auf den Markt (Taxane,Gemcitabine,Irinotecan,Topotecan,Oxaliplatin,Vinorelbine).Meistens werden Zytostatika in Infusionsform verabreicht. Nun stehen einige Stoffe auch in Tablettenform zur Verfügung. Zum Beispiel wird Capecitabine (Xeloda®) zur Behandlung von Darm-, Brust- und Magenkrebs eingesetzt. Vorteil ist die ambulante Verabreichung. Die Substanz ist in der Regel gut verträglich. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Durchfälle und das Hand-Fuß- Syndrom. Hier kann es zu Rötungen oder Blasenbildungen der Haut an Handflächen und Fußsohlen kommen. Auch altbewährte Substanzen wie die Gruppe der Anthrazykline wurden verbessert. Durch Veränderung spezieller Eigenschaften des Medikamentes kommen weniger häufig Herzmuskelschäden vor als bei den klassischen Präparaten. Neue Anwendungsgebiete wurden erkannt. Prostatakarzinome, welche nicht mehr auf eine Hormonblockade ansprechen, werden nun auch chemotherapeutisch mit Taxanen behandelt. Zur Therapie von fortgeschrittenen Weichteiltumoren kam 2008 Trabectedin (Yondelis®) auf den Markt. Dies zeigt auch bei Vorbehandlung mit anderen Substanzen noch gute Wirksamkeit. Insgesamt werden die Zytostatika wohl auch noch in den nächsten Jahren einen hohen Stellenwert in der Behandlung von Krebserkrankungen behalten.

ZIELGERICHTETE THERAPIEN:
Darunter versteht man Substanzen die zielgerichtet (englisch „targeted“) individuelle Strukturen von Tumorzellen identifizieren und angreifen. Außerdem interagieren sie mit Kommunikations- und Stoffwechselwegen der entarteten Zelle. Zielgerichtet wirken Antikörper, Angiogenesehemmer und Kinasehemmer. Eingesetzt werden diese Präparate entweder alleine oder kombiniert mit Chemotherapien. Teilweise als Tabletten, aber auch in Infusionsform. Hier eine Auflistung der gebräuchlichsten Medikamente:
Trastuzumab (Herceptin®): Dieser Antikörper ist gegen den Wachstumsrezeptor HER2-neu gerichtet. Bei ca. 20% der Brustkrebsfälle kommt das Merkmal HER2-neu vor. Trastuzumab wird bei frühen HER2-neu positiven Mammakarzinomen für insgesamt 1 Jahr nach Operation und Chemotherapie in Infusionsform verabreicht. Auch beim fortgeschrittenen Brustkrebs wird Trastuzumab alleine oder kombiniert mit Chemotherapie oder Hormontherapie eingesetzt. Die wichtigste Nebenwirkung ist eine mögliche Herzmuskelschwäche, was regelmäßige Herzultraschallkontrollen erforderlich macht. Neu sind erste Hinweise, dass ein gewisser Prozentsatz von Magenkarzinomen auch das Merkmal HER2-neu tragen. Hier könnte Trastuzumab ein neuer Therapieansatz sein.
Lapatinib(Tyverb®): Ist in Tablettenform bei HER2-neu positiven Mammakarzinomen nach Versagen von Trastuzumab in Kombination mit Capecitabine zugelassen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Durchfälle und Hautausschläge. Im Gegensatz zu Trastuzumab kann Lapatinib auch im Gehirn wirken. Damit besteht Hoffnung bei Auftreten von Hirnmetastasen. Bevacizumab
(Avastin®): Dieser Angiogenesehemmer (Hemmung der Blutgefäßneubildung) ist beim metastasierten Darmkrebs, Mammakarzinom, Lungenkrebs und Nierenzellkarzinom zugelassen. Bevacizumab wird mit Chemotherapie kombiniert bzw. beim Nierenzellkarzinom mit Interferon. Der Blutdruck ist sorgfältig zu überwachen, ebenso die Eiweißausscheidung im Harn. Weiters besteht ein gering erhöhtes Risiko für Blutungen, Blutgerinnselbildung und Perforationen im Magen-Darm Trakt.
Cetuximab (Erbitux®): Monoklonale Antikörper sind Eiweiße, die gezielt und spezifisch Merkmale an Tumorzellen erkennen und hierdurch einen Wachstumsstillstand des Tumors bewirken können. Cetuximab wirkt durch eine Blockade des Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR), über den bösartiges Zellwachstum gefördert wird. Eingesetzt wird es beim metastasierten Darnkrebs nach Versagen anderer Therapien in Kombination mit Chemotherapie. Auch bei Tumoren im Kopf- Hals Bereich hat diese Substanz eine deutliche Verbesserung der Überlebensraten gebracht. Die Wirksamkeit von Cetuximab wird auch in Rahmen von Studien beim Lungenkarzinom überprüft. 2008 wurde Daten publiziert die zeigten, dass das Ansprechen auf eine Therapie mit Cetuximab bei Darmtumoren abhängig ist vom Vorliegen eines Biomarker im Tumorgewebe. Bei ungefähr 60 % aller Darmkrebserkrankungen ist im Tumorgewebe der sogenannten KRAS Wildtyp vorhanden und es ist mit einem Ansprechen zu rechnen. Liegt kein KRAS Wildtyp vor, ist die Therapie mit Cetuximab nicht sinnvoll. Daher muss heute vor Einleiten der Therapie beim Darmkrebs der KRAS Status im Tumorgewebe vorliegen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind allergische Reaktionen, akneähnliche Hautausschläge und Durchfälle. Die Verabreichung erfolgt wöchentlich in Infusionsform. Auch Panitumumab (Vectebix®) hat das gleiche Wirkprinzip.
Imatinib (Glivec®): Gehört zur Gruppe der „Tyrosinkinasehemmer“. Diese Enzyme greifen zielgerichtet in den Stoffwechsel der Tumorzelle ein. Imatinib hat vor zehn Jahren eine fulminante Verbesserung in der Behandlung von chronisch myeloischer Leukämie gebracht. Weiters wird es bei seltenen Weichteiltumoren im Magen-Darm Trakt (GIST Tumore) eingesetzt. Die täglich einzunehmenden Tabletten können Muskelschmerzen und Blutbildveränderungen hervorrufen. Besonders zu beachten sind, wie auch bei anderen Kinasehemmern, mögliche Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten. Daher sollten die behandelnden Ärzte immer über die Einnahme anderer Medikamente informiert werden.
Sorafenib (Nexavar®): Dieser Kinasehemmer in Tablettenform hat multiple Angriffspunkte im Tumorzellstoffwechsel. Die erste Zulassung erfolgte zur Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms nach Versagen einer Behandlung mit Interferon. 2007 zeigte eine große Studie dass Sorafenib das Überleben beim fortgeschrittenen Leberzellkarzinom verbesserte. Heute ist es Standard wenn lokale Maßnahmen wie Operation oder Verödung mit Chemoembolisation nicht mehr möglich sind. Zu beachten sind Hautveränderungen an Handflächen und Fußsohlen, Bluthochdruck, Durchfälle und durchaus auch Haarausfall. Insgesamt hat Sorafenib ein breites Wirkungsspektrum, welches aktuell bei verschiedenen Malignomen überprüft wird.
Sunitinib (Sutent®): Dieser Tyrosinkinasehemmer in Tablettenform ist bei GIST Tumoren nach Versagen einer Therapie mit Imatinib zugelassen. Ebenso beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom. Überhaupt wurde die Therapie von Nierenkrebs erst seit wenigen Jahren verbessert. Zuvor waren die Behandlungsmöglichkeiten äußerst limitiert. Die mTOR Hemmer Temsirolimus (Torisel®) und Everolimus (Afinitor®) sind auch bei Tumoren mit schlechter Prognose wirksam. Die mTOR Kinase ist ein zentrales Regulatorenzym im Stoffwechsel und Blutgefäßwachstum der Tumorzelle.
Erlotinib (Tarceva®): Dieser Tyrosinkinasehemmer wird zur Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms nach Versagen von Chemotherapie eingesetzt. Den Erwartungen in der Behandlung von Pankreaskarzinomen konnte Erlotinib nicht gerecht werden. Zu beachten sind bei dieser Tablette Hautausschläge, Durchfälle und wiederum Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten.

ANTIHORMONELLE SUBSTANZEN:
Bei Mammakarzinomen mit Rezeptoren für weibliche Geschlechtshormone (Östrogene, Progesteron) kommen antihormonelle Maßnahmen in Frage. Entweder vorbeugend nach Operation, oder auch bei metastasierter Erkrankung. Man wählt die Substanz je nach aktueller hormoneller Situation der Frau, entweder vor (prä) oder nach (post) der Menopause. Prämenopausal kann Tamoxifen als Tablette, auch kombiniert mit Goserelin als monatliche Injektion verabreicht werden. Postmenopausal können Tamoxifen, Aromatasehemmer (Exemestane,Letrozole , Anastrozol) als Tabletten und Fulvestrant als monatliche Injektion verordnet werden. Tamoxifen kann zur Verdickung der Gebärmutterschleimhaut führen, sowie das Risiko für Thrombosen gering erhöhen. Dafür fördert es eher den Knochenaufbau. Aromatasehemmer können Knochenschwund (Osteoporose) verstärken und verursachen insgesamt mehr Knochenschmerzen. Auch 2009 ist die Dauer der Hormonblockade in der Postmenopause nach Operation eines Karzinoms unklar. Eine länger als 5 Jahre dauernde Therapie wird derzeit in Studien überprüft.

SONSTIGE SUBSTANZEN:
2008 wurde eine große österreichische Studie am Weltkongress für Onkologie präsentiert. Prämenopausale Frauen erhielten nach Operation eines Mammakarzinoms Zoledronat (Zometa®) zusätzlich zur Hormonblockade. Keine bekam Chemotherapie. Diese Frauen hatten weniger Rückfälle als andere Patientinnen. Zoledronat wurde alle 6 Monate als Infusion für insgesamt 3 Jahre verabreicht. Zoledronat greift in den Knochenstoffwechsel ein und ist zur Behandlung von Osteoporose zugelassen. Der zusätzliche Antitumor Effekt wurde schon früher vermutet. Der genaue Mechanismus ist aber unklar.

Zusammenfassend kam es durch besseres Verständnis von Karzinomen und Krebsentstehung zur Entwicklung neuer Therapieansätze. Zukünftig werden wohl noch mehr Merkmale in Tumorgeweben identifiziert werden, die ein etwaiges Ansprechen auf eine Therapie bereits vorab eingrenzen. Die Fortschritte sind dennoch nicht nur den Wissenschaftern zuzuschreiben. Letztendlich sind sie auch den vielen Patientinnen und Patienten zu verdanken, die bereit waren an wissenschaftlichen Studien teilzunehmen um die Wirksamkeit von neuen Medikamenten zu überprüfen.

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